George loizou pbpk forex

George D LOIZOU Resumo: Houve vários estudos sobre a administração materna de 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD) e efeitos no trato reprodutivo da prole masculina, após as avaliações de risco realizadas em 2001. Isso A análise compara a metodologia e os resultados para examinar os principais recursos metodológicos e a consistência nos resultados relatados. Dosagem materna em gt0.8mug TCDDkg provoca letalidade e perda de peso, e é difícil distinguir entre os efeitos diretos e indiretos da TCDD nesses níveis de dose. Os efeitos estatisticamente significativos das doses maternas de TCDDkg lt1mug (ou seja, os níveis de dose relevantes para avaliação de risco) no peso da próstata ou na contagem de esperma epidídmica em prole foram relatados na minoria de estudos. A farmacocinética da TCDD difere consideravelmente entre a dosagem aguda e crônica e com o nível de dose de TCDD. Com base no peso corporal, a TCDD apresentou potência diferente na indução de efeitos adversos no único estudo de comparação entre a dosagem aguda e crônica. É necessário entender a farmacocinética da TCDD e a relação com os efeitos adversos na prole. Essas análises identificam características-chave da toxicidade do desenvolvimento de TCDD em descendentes masculinos e identificam as necessidades de dados para a avaliação de risco futura. Resumo: A cinética enzimática da hidroxilação inicial de etilbenzeno para formar 1-feniletanol foram determinadas em microsomas hepáticos humanos. As formas individuais de citocromo P450 (CYP) que catalisam essa reação foram identificadas usando inibidores seletivos e preparações recombinantes de CYP hepáticos. A produção de 1-feniletanol nos microssomas hepáticos apresentou cinética bifásica com um componente de alta afinidade, baixo quilometro (md. Médio de 8 micrómetros V (máximo) 689 pmolminmg proteína n 6 fígados e um componente de baixa afinidade, alto Km (Km 391 microM V (Máximo) 3039 pmolminmg proteína n 6). O componente de alta afinidade foi inibido de 79-95 (média 86) por dieterildivocarbamato e o CYP2E1 recombinante mostrou metabolizar o etilbenzeno com baixo Km (35 microM), mas também baixo (máximo) (7 pmolminpmol P450), indicando que esta isoforma catalisou O componente de alta afinidade. O CYP1A2 e o CYP2B6 recombinantes exibiram alta V (max) (88 e 71 pmolminpmol P450, respectivamente) e Km alto (502 e 219 microM, respectivamente), sugerindo seu envolvimento na catalisação do componente de baixa afinidade. Este estudo demonstrou que a CYP2E1 é a principal enzima responsável pela hidroxilação da cadeia lateral de alta afinidade do etilbenzeno nos microsomas hepáticos humanos. A atividade desta enzima na população é altamente variável devido à indução ou inibição por fatores fisiológicos, produtos químicos na dieta ou alguns produtos farmacêuticos. Essa variabilidade pode ser incorporada no processo de avaliação de risco para melhorar a configuração de limites de exposição ocupacional e valores de orientação para o monitoramento biológico. Notas: Artigo de revistaAIMT7: plataforma de modelagem PBPK de acesso aberto RVis 8211 Descrição O objetivo deste projeto é desenvolver o RVis, um aplicativo protótipo para análise de estrutura e desempenho de modelos farmacocinéticos de base fisiológica (PBPK) e outros modelos, escritos gratuitamente , Sintaxe de código aberto R ou C. O objetivo geral é ampliar, melhorar e fornecer mais recursos e torná-los mais robustos. A adoção generalizada e a aplicação do modelo de PBPK no desenvolvimento de produtos e na avaliação da segurança tem sido dificultada pela crítica de que esses modelos são com fome de dados, recursos intensivos, complexos e requerem altos níveis de habilidades matemáticas e habilidades de programação. A maioria das críticas pode ser abordada, como foi demonstrado, com o desenvolvimento de protótipo, prova de princípios e ferramentas amigáveis ​​à web, como MEGen (Loizou e Hogg, 2017), para a geração rápida do código do modelo PBPK, E PopGen (McNally et al., 2017), um gerador virtual de pessoas humanas. Ambas as aplicações afastaram a ênfase da necessidade de altos níveis de habilidades matemáticas e habilidades de programação para a compreensão da biologia da toxicidade e da doença que devem apoiar a segurança química e avaliação de risco. O desenvolvimento de tais ferramentas continuaria a mitigar as preocupações existentes e tornar esta abordagem poderosa mais facilmente acessível para toxicologistas de segurança e avaliadores de risco. No entanto, o maior obstáculo para a adoção mais generalizada da modelagem PBPK é provavelmente a disponibilidade de uma plataforma comum, transparente e independentemente auditável e gratuita para usar modelos e analisar a estrutura e a saída do modelo. Em resposta a esta necessidade, a Parceria Europeia para Abordagens Alternativas para Testes em Animais (EPAA) e o Executivo de Saúde e Segurança (HSE) financiaram o Laboratório de Saúde e Segurança (HSL) para desenvolver um preditor de exposição in vitro e in vivo convivial. A motivação para esta ferramenta é a substituição completa final dos testes em animais, o que requer a capacidade de prever exposições orais, dérmicas ou inalantes equivalentes que sejam consistentes com as concentrações de tecido alvo in vitro medido, uma questão que só pode ser alcançada usando abordagens de modelagem PBPK. A saída deste projeto foi o RVis, um protótipo, aplicativo de prova de conceito para a análise da estrutura e desempenho do PBPK e outros modelos, redigidos na sintaxe de código aberto livre R ou C. RVis é, de fato, um Plataforma de modelagem de propósito geral, não apenas um preditor de exposição in vitro e in vivo. Os recursos do RVis incluem a capacidade de carregar, executar, visualizar e traçar as saídas gráficas dos modelos. A estrutura do modelo pode ser analisada usando triagem de efeitos elementares de parâmetro e análise de sensibilidade global (GSA) e estimação de parâmetros usando a simulação de Monte Carlo de cadeia de Markov e inferência bayesiana. A característica de estimação de parâmetros é utilizada para realizar a dosimetria inversa para reconstruir a dose humana ou as concentrações de exposição consistentes com as concentrações de tecido alvo in vitro medidas. Em resposta às preocupações de segurança de dados dos parceiros da EPAA, o RVis foi projetado para ser instalado em um PC ou laptop baseado no Windows, evitando assim a necessidade de fazer o upload de dados (proprietários) para um aplicativo baseado na Web. São propostos quatro pacotes de trabalho para o desenvolvimento de RVis. Os pacotes de trabalho baseiam-se nas recomendações feitas pela avaliação independente do protótipo de RVis organizado pela ECETOC em nome do CEFIC. As avaliações foram conduzidas por peritos da Agência Europeia dos Produtos Químicos (ECHA), do Centro Comum de Investigação da UE (Itália), da Agência de Protecção Ambiental dos EUA, da Food and Drug Administration dos EUA, da Universidade Texas AampM, Sumitomo Chemical, Shell (Países Baixos), Fraunhofer ITEM ( Alemanha) e Wageningen University (Países Baixos). Os pacotes de trabalho representam temas para o próximo estágio de desenvolvimento do RVis. As tarefas relevantes necessárias para entregar o tema são agrupadas em cada pacote de trabalho e correspondem ao fluxo de trabalho descrito em RVis, ou seja, modelo de carga e execução, investigação inicial do modelo, selecionando e ajustando parâmetros seguidos por triagem elementar antes de uma análise de sensibilidade global mais intensiva computacional E, finalmente, estimativa de parâmetros. Eles não estão em conformidade com uma seqüência cronológica de tarefas necessárias para entregar o produto final, onde qualquer tarefa determinada depende da conclusão da tarefa previamente listada. A seqüência cronológica das tarefas que compõem o plano de pesquisa é apresentada na seção para marcos específicos, pontos de decisão e cronogramas. Pacote de Trabalho 2: Melhorias e extensões ao recurso de análise de sensibilidade Pacote de Trabalho 3: Novo recurso para operações de processamento em lote Pacote de Trabalho 4. Melhor recurso de estimativa de parâmetros Cronograma: junho de 2017 novembro de 2018